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微生物-器官轴:多组学聚焦糖尿病作用机制

2024-03-04

随着我国自然科学基金对“微生物-器官轴”这一前沿领域的持续关注与深入探索,揭示了微生物组在糖尿病发生发展中的关键作用。多组学聚焦糖尿病作用机制的研究不仅丰富了我们对糖尿病复杂病理机制的理解,更为疾病预防与个性化治疗提供了崭新的视角和策略。借助微生物-器官轴的调控原理,科学家们正在绘制一幅细致入微的生命蓝图,以期在未来打开糖尿病精准医疗的新篇章,呼应国家自然科学基金对该领域热点问题的支持与期待。

南京中医药大学战丽彬教授科研重点团队连续两年发表糖尿病相关作用机制文章,均涉及到多组学联合分析。接下来小派盘点一波,希望能为更多科研工作者带来研究灵感和写作思路,文章的原文索引和文章链接见末尾,快来围观吧!


一、滋补脾阴方药可通过微生物-肠-脑轴改善认知功能

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《Frontiers in Cell and Developmental Biology》

影响因子:5.5

1.文章题目:ZiBuPiYin Recipe Prevented and Treated Cognitive Decline in ZDF Rats With Diabetes-Associated Cognitive Decline via Microbiota-Gut-Brain Axis Dialogue

2.组学技术手段:微生物组、靶向代谢组

本研究的16S rRNA 测序和数据分析工作由上海亚洲第一品牌威尼斯澳门人生物科技有限公司完成。

研究背景

糖尿病相关认知功能下降(DACD)是2型糖尿病糖尿病(T2DM)的中枢神经系统并发症之一。滋补脾阴方药(ZBPYR)是一种传统的中药配方,长期以来用于治疗T2DM和预防DACD。本研究通过整合微生物组学和靶向代谢组学技术,表明ZBPYR对DACD的预防和治疗部分依赖于肠道微生物的作用,细菌来源的代谢物和微生物群-肠道-脑轴的调节作用是ZBPYR的重要保护机制,为DACD的临床评估和诊断提供理论依据。

技术路线

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研究结果

1.ZBPYR的化学组成

ZBPYR的UHPLC-ESI-Q-TOF-MS总离子色谱图显示:检测到123种正离子模式的化合物和120种负离子模式的化合物,并发现75种正离子和负离子模式的化合物。

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图1 ZBPYR 的 UHPLC-ESI-Q-TOF-MS 总离子色谱图

2.ZBPYR改善ZDF大鼠糖代谢紊乱

实验4周和10周后,与对照组相比,ZDF 大鼠逐渐出现糖代谢紊乱症状。表现为:测量随机血糖(RBG)、糖化血红蛋白(HbA1c%)、空腹血清胰岛素(FSI)和胰岛素抵抗指数的稳态模型(HOMA-IR)水平分别升高,出现糖耐量受损和胰岛素敏感性降低的症状等。高剂量和中剂量 ZBPYR 以剂量依赖的方式显著降低了各项指标的水平,改善了糖耐量受损的状况,及糖代谢紊乱。

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图2 ZBPYR对大鼠糖代谢表型的影响

3.ZBPYR改善ZDF大鼠认知功能障碍

Morris水迷宫(MWM)测试用于评估ZDF大鼠的学习和记忆能力。经 ZBPYR 治疗后,高剂量治疗组ZDF大鼠的认知功能有了显著改善,ZBPYR以剂量依赖的方式显著改善了ZDF大鼠的认知功能。

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图3 Morris水迷宫实验评价ZBPYR对大鼠学习记忆能力的影响

4.ZBPYR调节ZDF大鼠肠道微生物群和关键细菌物种的整体组成

经16S rRNA 测序分析,发现ZBPYR的干预改变了细菌群落丰度及细菌群落结构。随着 DACD 从 T2DM 发展而来,肠道微生物群发生了随时间变化的动态改变,而固着菌和类杆菌的衍生物是区分组别的关键改变。ZBPYR调控的肠道微生物群结构的变化可能与认知功能的改善有关。

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图4 ZBPYR治疗对大鼠肠道微生物的影响

5.ZBPYR 影响 ZDF 大鼠脑内的胰岛素抵抗和淀粉样斑块负荷

PICRUSt分析表明,阿尔茨海默病(AD)和胰岛素信号通路主要富集于15周龄的ZDF大鼠。通过对海马和皮层区域进行刚果红染色,检测致密的淀粉样斑块,发现ZBPYR治疗可以减少淀粉样斑块的负担;结合蛋白表达,发现ZBPYR可改善ZDF大鼠的脑胰岛素抵抗。

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图5 ZBPYR对脑内Aβ沉积和胰岛素信号通路蛋白表达的影响

6.ZBPYR 动态恢复了 ZDF 大鼠的整体代谢结构异常和代谢变化

基于代谢组学分析,共鉴定和定量了 103 种代谢物,氨基酸、脂肪酸和有机酸是主要的注释代谢物类型。研究发现,ZDF 大鼠肠道内容物的代谢谱与 LZ 大鼠的代谢谱存在显著差异,随着时间的推移,ZBPYR 治疗显著逆转了 ZDF 大鼠肠道内容物的代谢特征。

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图6 ZBPYR 对大鼠肠道内容物中代谢物组成的影响

7.基于微生物群-肠-脑轴的 ZBPYR 抗 DACD 机制的生物信息学分析和相关网络构建

作为 "微生物群-肠-脑轴 "的关键轴元素,代谢物可进入血液循环并影响肠道与大脑之间的交流。因此,在本研究中,这些生物标志物被预测为潜在的 "微生物群-肠-脑轴",可能有助于 DACD 的发展和 ZBPYR 的治疗靶点。

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图7 整合细菌属、肠道代谢物、海马代谢物和 DACD 表型的相关性分析


研究结论

1.患有 DACD 的 T2DM ZDF 大鼠发病过程中的记忆缺陷,与肠道微生物群的功能障碍和海马体中微生物群代谢物的改变相关。ZBPYR调节DACD相关的肠道菌群失调,并逆转大脑中Aβ沉积和胰岛素抵抗。这些特征可能与一系列受肠道菌群影响的代谢变化有关。

2.本研究首次表明肠道菌群及其代谢活性,以及中药(如ZBPYR)的疗效可能与DACD的进展有关。微生物-肠-脑轴为探索DACD相关的病理变化提供新的视角,并有助于更好地理解基于中药治疗方案对预防DACD发展的作用机制。


二、粪便微生物组移植改变肥胖大鼠对2型糖尿病易感性的影响

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《Aging-us》

影响因子:5.2

1.文章题目:Fecal microbiota transplantation alters the susceptibility of obese rats to type 2 diabetes mellitus

2.组学技术手段:微生物组、靶向代谢组

本研究的16S rRNA 测序和数据分析工作由上海亚洲第一品牌威尼斯澳门人生物科技有限公司完成。

研究背景

肥胖是2型糖尿病(T2DM)的易感因素之一,两者都会加速人体衰老并带来诸多危害。本研究使用 16S rRNA 和靶向代谢组学评估了微生物群对肥胖大鼠 T2DM 易感性的定向影响,揭示肠道稳态可能是控制肥胖和预防 T2DM 的关键,多角度分析了肠道微生物群在肥胖向 T2DM 演变过程中的指向性。


技术路线

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研究结果

1.FMT改变了ZDF大鼠的糖脂代谢表型

在供体组中,所有代谢评估指标都表明,ZDF 组成功诱导了肥胖 T2DM 模型,且与 LZ 组有显著差异。ZDF受体大鼠中,移植正常微生物群的大鼠体重增加显著下降,而移植肥胖-T2DM微生物群的大鼠体重增加呈上升趋势,Z-Zg组的腹围显著增加,Z-P组和Z-Zg组的随机血糖明显高于Z-Lg组。血脂的变化表明,Z-Lg 组优于 Z-P 组。口服葡萄糖耐量试验(OGTT)和胰岛素耐量试验(ITT)显示,Z-Lg组的葡萄糖耐量和胰岛素耐量优于Z-P组和Z-Zg组,表明移植LZ肠道微生物群改善了ZDF大鼠的胰岛素抵抗。

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图8 移植前后受体大鼠糖脂代谢表型的变化

2.FMT 对大鼠肠道群落的影响

根据LZ和ZDF大鼠的肥胖和T2DM病进展以及微生物组变化,对照组LZ大鼠对移植的LZ或ZDF大鼠微生物组没有显示出显著的反应,这与ZDF大鼠不同。据推测,ZDF大鼠对肥胖和T2DM的易感性增加。在此基础上,微生物组结构的改变可以抑制或促进FMT症状,这为肠道微生物组在T2DM进展中的定向作用增加了证据。

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图9 FMT之后每个类群中的特定门和属

3.FMT改变了ZDF大鼠的病理结构和胰岛素/瘦素信号通路

移植瘦对照组大鼠的微生物群可以通过调节胰岛素抵抗和瘦素抵抗来减轻基因缺陷导致的糖代谢功能障碍,而移植肥胖 T2DM 大鼠的微生物群则会加重 胰岛素抵抗(IR)和瘦素抵抗(LR)。

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图10 FMT 对大鼠肠道病理结构、IR 和 LR 的影响

4.FMT改变ZDF大鼠的肠道代谢结构和特征

为了确定不同样本代谢物之间的异同,对所有差异代谢物进行了自然聚类。结果表明:Z-P 组和 Z-Zg 组的某些代谢物具有特定的聚类效应,与 L-P 组或 Z-Lg 组有显著差异。经统计分析得到的排名靠前的代表性差异代谢物方框图中,移植 LZ 大鼠微生物群后,代谢物转变为 L-P 对照组的代谢结构,而移植 ZDF 大鼠微生物群后代谢方向完全改变。

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图11 FMT后ZDF大鼠肠道菌群的代谢产物组成

5.宿主表型、肠道微生物群和代谢物之间的潜在关系

通过计算Spearman相关系数生成相关矩阵,来全面分析宿主表型、肠道微生物群和肠道微生物代谢物之间的关系。发现:宿主与微生物群在共生进化过程中形成的肠-胰岛素轴调节胰岛素水平,证实了微生物与宿主在肥胖-T2DM 过程中存在密切关系。

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图12 肠道微生物组、表型和代谢组的三层分析关联整合图

研究结论

本研究揭示了肠道微生物群在引导肥胖症向T2DM发展过程中的作用。肠道微生物群更多地参与了催化疾病的进展,而不是引发疾病。FMT与个性化益生菌的组合或添加“缺失”的肠道细菌菌株可能会增强传统治疗策略的效果。这一发现为利用FMT预防和治疗T2DM提供了新的思路,期望通过调整饮食结构或提供治疗性FMT可以降低胰岛素抵抗,控制肥胖,延缓和逆转T2DM的发展。


原文索引:

1.Bi T, Feng R, Zhan L, et al. ZiBuPiYin recipe prevented and treated cognitive decline in ZDF rats with diabetes-associated cognitive decline via microbiota–gut–brain Axis dialogue[J]. Frontiers in Cell and Developmental Biology, 2021, 9: 651517.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8416319/

2.Zhang L, Zhou W, Zhan L, et al. Fecal microbiota transplantation alters the susceptibility of obese rats to type 2 diabetes mellitus[J]. Aging (Albany NY), 2020, 12(17): 17480.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7521520/